Fritz Anders Stiftung


Fritz-Anders: Lebenslauf und Lebenswerk



Fritz Anders (1919-1999)

Dr. rer. nat. Fritz Wilhelm Anders, Professor der Genetik an der Universität Gießen, wurde am 22. November 1919 in Berlin geboren und wuchs in Wentdorf/Wittenberge an der Elbe auf. 1938 qualifizierte er sich für die Zulassung an der Universität, wurde jedoch als Arbeitsmann und Soldat für den zweiten Weltkrieg eingezogen. Von 1943-1948 war er Kriegsgefangener in Russland. Seit 1954 ist er mit der Genetikerin Dr. rer. nat. Annerose Anders verheiratet, die als Gruppenleiterin im Institut für Genetik in Gießen mit ihm zusammen arbeitete. 1949-1951 studierte er Erziehungswissenschaften in Potsdam. Anschliessend wechselte er zur Universität Mainz, studierte Biologie, arbeitete an seiner Doktorarbeit, die sich mit der durch mehrere Gene gesteuerte Geschlechtsbestimmung in niederen Organismen beschäftigte und erhielt 1954 seinen Doktortitel. Nach vierjähriger Arbeit an Pflanzentumoren an der Rebenzüchtungsanstalt Geilweilerhof (Pfalz) qualifizierte er sich für eine Stelle als Privatdozent und Professor der Genetik an der Universität Saarbrücken durch seine Habilitation , die sich mit der Anfälligkeit, Resistenz und Toleranz von Weinreben gegenüber Pflanzengallen und Pflanzentumoren befasste. 1964 erhielt er den Ruf nach Gießen, um dort das genetische Institut zu gründen und zu leiten. Seit 1988 ist er emeritiert, aber er arbeitete und lehrte weiterhin auf dem Gebiet der vergleichenden Krebsgenetik. Er starb im Dezember 1999.

Eine Karriere in der Krebsforschung
1. Auf dem Weg zu Onkogenen und Suppressorgenen
Während er noch am tumorinduzierenden Prinzip bei Weinreben arbeitete, begann er bereits 1958 seine Karriere in der Grundlagenforschung zur Krebsentstehung, nämlich auf dem 10. Internationalen Kongress der Genetik in Montreal, Kanada. Dort traf er Myron Gordon vom New Yorker Museum, der Melanom-tragende Fische (Xiphophorus) vorstellte, bei denen er Hautkrebs kontinuierlich hervorrufen und verstärken konnte, indem er den gefleckten Platyfisch mit dem nicht-gefleckten Schwertträger kreuzte. Mit Fischen, die Fritz Anders von Myron Gordon erhielt, führte er zusammen mit seiner Frau und seinen Studenten nachfolgend die Experimente von Gordon weiter und analysierte die genetischen, cytologischen und biochemischen Ereignisse, die mit der Veränderung der Flecken zu Melanomen einhergehen. 1962 wurde klar, daß die Bildung und Vererbung von a) Flecken des Platyfisches und b) Melanomen der Hybride der Segregation des selben Mendelschen Gens folgen, das auf einer bestimmten Stelle eines Platyfisch-Chromosoms lokalisiert ist, nicht aber im Genom des Schwertträgers vorkommt. Er benannte dieses Gen, das modern definiert ein “Onkogen” ist, als “Tumorgen”. Ein weiteres Mendelsches Gen, das auf einem anderen Chromosom des Platyfisches lokalisiert ist, stellte sich als Gegengewicht zu diesem Tumorgen heraus, da es die Flecken der reinrassigen Platyfische unter Kontrolle hält, aber sein Verlust nach Mendelscher Segregation in den Hybridfischen zur Vergrößerung der Flecken bis hin zu Melanomen führt. Fritz Anders nannte dieses Gen, das nach heutiger Definition ein “Tumorsuppressorgen” ist, “Kontrollgen” oder “regulatorisches Gen”. Kreuzungsbedingter Verlust einer Kopie des Kontrollgens resultiert in benignen Melanomen, Verlust beider Kopien im Genom führt zu malignen Melanomen. Später konnte er zeigen, daß dies auch die Gene sind, auf die krebserregende Stoffe wirken.

2. Auf dem Weg zur molekularen Onkogen-Suppressorgen Maschinerie
1967 bestätigte er die Ergebnisse der ersten zehn Jahre dieser Forschung mit dem Artikel “Tumour Formation in Platyfish-Swordtail-Hybrids as a Problem of Gene Regulation”. Rückblickend ist diese Veröffentlichung bahnbrechend und markiert den Ursprung für die heutige Sichtweise auf die genetischen Ursachen der Krebsentstehung und das Konzept der molekularen Onkogen-Suppressorgen-Maschinerie. Die Geneloci, die Melanome verursachen (Onkogene) und die der Regulatoren (Tumorsuppressorgene) wurden lokalisiert. Stabile Hybrid-Genotypen, die erblich bedingte Adenokarzinome der Schilddrüse, Retikulosarkome, Neuroblastome und andere Neoplasien entwickeln, die dem gleichen genetischen Prinzip, wie es für das Melanom gefunden worden war, folgten, wurden selektiert. Die persönliche Ermutigung durch Hans Stubbe, Curt Stern, Curt Koswig, Ernst Caspari, Arnold Graffi, Jack Schultz, David Prescott und einige jüngere Wissenschaftler aus der gerade neu entstehenden molekularen Krebsforschung veranlasste Fritz Anders 1977 das spektakuläre Konzept vorzuschlagen, nach dem das humane Melanom, das humane Retinoblastom, der humane Wilms Tumor und die humanen Tumore von Brust, Eierstöcken, Magen und Enddarm durch den Verlust oder die Beeinträchtigung von Onkogen-spezifischen Suppressorgenen hervorgerufen werden. Er vervollständigte diese Periode seines Schaffens 1989 mit dem Entwurf eines evolutionären Stammbaums von 20 Onkogenen, beginnend bei Schwamm und Seeanemone, fortfahrend über Tintenfisch, Limulus, Amphioxus, Neunauge, Hai, Xiphophorus, Frosch, Schlange, Huhn, Maus und Schwein bis hin zum Menschen. Diesen Stammbaum stellte er in seinem Vortrag “A Biologist´s View of Human Cancer” zum Gedächtnis und zur Ehrung von Frau Dr. Mildred Scheel vor.

3. Die Molekularbiologie der Onkogen/Suppressorgen Maschinerie
1982 erhielt die Arbeitsgruppe von Fritz Anders von R. Gallo, K. Toyoshima, N. Cleary und R. Müller über 20 klonierte Onkogene. Daraufhin konzentrierte sich die Gruppe auf die molekulare Analyse der Rolle der verschiedenen Onkogene bei der Auslösung bestimmter Krebsarten. Bei dem xiphophorinen Melanom fand sie den ersten überzeugenden Zusammenhang zwischen der Vererbung und der Expression des mit dem Onkogen v-src verwandten xiphophorinen x-src Gens. Erweiterte molekulare Experimente konnten jedoch x-src und keines der anderen Onkogene als spezifische Krebs-Determinanten, die man dann als Melanom-Gen, Neuroblastom-Gen, Retinoblastom-Gen oder Fibrosarcom-Gen etc. bezeichnet hätte, identifizieren, während andere Arbeitsgruppen dachten, sie hätten ebendies getan. 1988 jedoch fand Christina Zechel aus der Arbeitsgruppe von Fritz Anders ein xiphophorines Onkogen, x-erbB, das sich durch seine Aktivität im Anfangsprozess der Tumorgenese wie ein Dirigent eines Ensembles von Onkogenen benimmt, das eine große Anzahl verschiedener Tumore hervorrufen kann. Die neuere wissenschaftliche Literatur belegt, daß die erbB-Familie eine wichtige Rolle in der Koordination von Onkogen-Ensembles in verschiedenen Typen humanen Krebses spielt. Die Schlüsselergebnisse dieser Forschungsphase in der Arbeit von Fritz Anders zeigen deutlich, daß ein Gen allein, wie in dieser Zeit generell angenommen, nicht unbedingt einen Tumor verursachen kann.

Xiphophorus

4. Der praktische Nutzen des Onkogen/Suppressorgen-Konzepts
Es wurden nachfolgend spezielle Fischstämme genetisch so konzipiert, das sie nach Behandlung mit bestimmten Karzinogenen hämatopietische, mesenchymale oder epitheliale Tumore der Schilddrüse, Bauchspeicheldrüse, Nieren oder der Leber entwickeln, die vergleichbar mit jenen humanen Neoplasien sind sind, die offenbar unabhängig von der Vererbung über die Keimbahn sind. Anhand dieser Fische konnten verschiedene Gene, die für Tumoranfälligkeit und-Sensitivität verantwortlich sind, identifiziert werden. Über 100 Substanzen, die im Verdacht standen, krebserregend zu sein, wurden so getestet und viele von ihnen konnten entweder als mutagene Tumor-Initiatoren oder als Differenzierung provozierende Tumor-Promotoren identifiziert werden. Die Substanzen, die als karzinogen getestet worden waren, wurden laufend dem amerikanischen Gesundheitsministerium bekannt gegeben. Das auf der Basis des Xiphophorus-Modells entwickelte Onkogen-Suppressorgen-Konzept hat mittlerweile zu einem großen Bündel einzigartiger Experimente und Veröffentlichungen aus zahlreichen Labors geführt, die sich mit der Erforschung des humanen Krebses befassen. Das Konzept ist perfekt für ein generelles Verständnis der Entstehung von Neoplasien, die uni-, oligo- oder multizellularen Ursprungs sind und durch Mutagene, Promotoren, Viren, familiäre Faktoren oder Vererbung hervorgerufen werden. Es ist auch perfekt um Benignität und Malignität zu verstehen, die abhängig sind von der Segregation eines übergeordneten Suppressorgens als Teil eines Suppressorgen-Ensembles, und einem übergeordneten Onkogen als Teil eines Onkogen-Ensembles. Dieses Konzept reicht allerdings nicht aus, um die weltweite Zunahme der Anzahl der Fälle von Krebs zum einen und zum anderen der Schwere der Erkrankungen zu erklären. Dies ist ein Phänomen, das die Krebsforschung zur Zeit sehr stark beschäftigt.

5. Eine neue Klasse von Onkodeterminanten
Neue Aspekte für das Onkogen-Suppressorgen-Konzept tauchten auf, als Fritz Anders und seine Arbeitsgruppe im Fischsystem Vorgänge entdeckten, die der kontrovers diskutierten ständigen Zunahme von Melanomen und anderen Krebserkrankungen in aufeinanderfolgenden Generationen der menschlichen Population, entsprachen. Embryonen oder Eier trächtiger Fischweibchen, welche mit Röntgen- oder UV-Strahlung behandelt worden waren, zeigten einen phänogenetisch bis dahin unbekannten Typ einer Onkodeterminante, die sich nicht wie ein klassisches Mendel-Gen, sondern sich wie ein nicht-mendelndes Element verhält und deshalb von Fritz Anders als “paragenetisch” bezeichnet wurde: diese neue Onkodeterminante ist nämlich in der Lage, sich zwischen verschiedenen Genomen zu bewegen. Sie erzeugt eine einheitliche Transformation von Pigmentzell-Akkumulationen zu benignen Melanom-ähnlichen Zellmassen. Diese Erscheinung bleibt bei Weiterzucht auch ohne weitere Bestrahlung in den nachfolgenden Generationen erhalten, d.h., sie kann nicht durch Zucht herausgekreuzt werden. All dies deutet auf sich selbst vermehrende, multiple Kopien einer Onkodeterminante hin, die über das gesamte Genom verstreut ist. Wenn diese neue Onkodeterminante durch Kreuzung in Hybride eingeführt wird, die gut- bzw. bösartige Melanome tragen und die nach Mendel vererbt werden, so wird die Onkogen/Suppressorgen Maschinerie überlagert und dazu gebracht Melanome in erhöhter Zahl und größerer Schwere zu verursachen (sogar in Embryonen). Fische von denen erwartet wurde, daß sie benigne Melanome tragen, erkranken an malignen Melanomen und Fische, die ursprünglich maligne Melanome tragen sollten erkranken an schwersten Fällen des Hautkrebses und sterben meist sehr früh. Darüberhinaus zeigen Fischstämme, die zwar die Kapazität zur Melanom-Entwicklung haben, da ihnen das wichtige Suppressorgen fehlt, aber grundsätzlich geschützt sind, weil sie eine Blockade in der Pigmentzell-Differenzierung haben, nach Einbringen der paragenetischen Elemente in ihr Genom durch Paarung mit UV-behandelten Tieren, eine steigende Inzidenz von Melanomen in den nachfolgenden Generationen. Fritz Anders derzeitige Forschung folgt diesen biologischen Spuren, um die nicht-mendelnden Elemente, die die Onkogen/Suppressorgen-Maschinerie durch Suppression der Suppressorgene beeinflussen, molekularbiologisch zu identifizieren. Diese Elemente sind Retrotransposons und liegen in zahlreichen Kopien vornehmlich in den Telomeren der Chromosomen vor, wo sie sich ausbreiten können. Drei für Proteine codierende Leseraster (ORFs) werden von zwei Wiederholungssequenzen (LTRs) flankiert, die zahlreiche regulatorische Sequenzen enthalten und durch UV- und Röntgenstrahlung aktiviert werden. Die genetische Antizipation von Melanomen, also ihre Vermehrung und Vergrößerung, sowie ein immer früherer Eintritt der Erkrankung in aufeinanderfolgenden Generationen könnte durch eine über Generationen erworbene Last an Retrotransposons hervorgerufen worden sein und k&oul;nnte einen Weg zum Verständnis der weltweit zunehmenden Inzidenz der menschlichen Krebserkrankungen beitragen. Fritz Anders derzeitige Forschungsergebnisse, die er durch seine Studien zum Krebs im Xiphophorus-System erhalten hat, zeugen sehr deutlich, daß die weithin akzeptierte Ansicht, Onkogene und Suppressorgene seien die alleinigen Determinanten der Krebsentstehung, einer Erweiterung um eine dritte Klasse von Onkodeterminanten, nämlich den paragentischen Suppressoren von Suppressoren, bedarf.