8 Log-logistisches Wachstum, die log-logistische Verteilungsfunktion (LLF)

Die log-logistische Funktion ist aus der logistischen Funktion herleitbar, wenn als Variable log (t) anstelle von t (bzw. log (x) statt x) gilt. Somit stehen diese beiden Wachstumsfunktionen bzw. Verteilungen in gleicher Beziehung zueinander wie die log-Normalverteilung zur Normalverteilung (s. o. 7.3).

Formel 67

Ihre Geschwindigkeitsgleichung dc/dt lautet in der allgemeinen Form mit c* als oberer Grenze und cu als unterer Grenze

Formel 68

Ist die untere Grenze cu = 0, so vereinfacht sich die Gleichung zu

Formel 69

Die Geschwindigkeit des Wachstums dc/dt mit der Zeit, ausgehend von der unteren Grenze, ist wie bei der logistischen Funktion sowohl proportional zur erreichten Konzentration c als auch zum noch verbleibenden Abstand (c*-c) zur oberen Grenze, jedoch außerdem umgekehrt proportional zur Entfernung der unabhängigen Variablen vom Nullpunkt, also hier der verflossenen Zeit t (oder der Meßgröße x der Verteilung).
Die log-logistische Funktion ist in einem linearen Koordinatensystem c vs t (bzw. x) eine schief-sigmoide Wachstumsfunktion und ihre Geschwindigkeit dc/dt vs t (bzw. x) eine schiefe Verteilung (Abbildung 8-1, links). Im logarithmischen Koordinatensystem c vs log (t) (bzw. log (x)) ist sie symmetrisch-sigmoid und als Verteilung dc/dt vs log t ebenfalls eine symmetrische Glockenkurve (Abbildung 8-1, rechts).

Es ist zu beachten, daß die Kurvenverläufe der LLF bei linearer und logarithmischer Auftragung andere Wendepunkte und andere Modi haben.

Abbildung 8.1

Abbildung 8-1: Die log-logistische Funktion: c vs t und dc/dt vs t , c vs log (t) und dc/dt vs log (t)

Zur Bestimmung der Parameter der Funktion aus experimentellen Daten (c, t) schreibt man sie in der Form

Formel 70

Darin haben die Parameter folgende Bedeutung:

cu

untere Grenze

c*

obere Grenze (Kapazität)

P

Lageparameter

b

Steilheitsmaß oder Streuungsmaß

Auch auf die log-logistische Funktion ist als linearisierendes graphisches Verfahren zur Anpassung experimenteller Werte die logit-Transformation anwendbar, und zwar in der Form logit c vs log (t) (Abbildung 8-2). Die Regressionsgerade hat die Steigung b und den Achsenabschnitt P.

Formel 71
Abbildung 8.2

Abbildung 8-2: Logit-Transformation der LLF, logit (c) vs log (t)

Abbildung 8.3

Abbildung 8-3: logarithmische Auftragung der LLF, log (c) vs log (t), mit oberer Grenze c*

Bei Auftragung von log (c) vs log (t) (Abbildung 8-3) erhält man einen Kurvenverlauf, der von log (c*) aus asymptotisch auf eine Gerade mit der Steigung b schwenkt. Beim Erweitern der Grenzen cu ->unendlich und c* ->unendlich wird die log-logistische Funktion zu einer unbegrenzten Potenzfunktion

c = a tb
log c = log a + b log t

und damit in einem doppelt logarithmischen Koordinatensystem log (c) vs log (t) zu einer Geraden mit der Steigung b (Abbildung 8-3, punktiert) (vgl. Kapitel 9, Fraktale Dimension und Gesetz der Stoffwechselreduktion: Steigung b als Maß der fraktalen Strukturierung oder der Kooperativität)

Wie bei der logistischen Funktion bereits gezeigt, kann das Komplement zur log-logistischen Wachstumsfunktion LLF = c/c* als log-logistische Sterbekurve LLS = 1 - LLF betrachtet werden. In der komplementären Gleichung ändert sich dabei nur das Vorzeichen des Exponenten b.

Formel 72

Literatur:
Balázs Gelléri: "Bestimmung der Porenradienverteilung der Trägermatrix Eupergit C und ihre Beschreibung als fraktale Struktur"; Dissertation Justus-Liebig-Universität Gießen, 1982 FB Biologie
H.R. Bittner, M. Sernetz: "Selfsimilarity Within Limits: Description with the Log-Logistic Function"; in: Fractals in the Fundamental and Applied Sciences, H.-O. Peitgen, J.M. Henriques, L.F. Penedo (eds.), Elsevier, Amsterdam, pp. 47-58 (1991)
Magnus Müller: "Fraktale Charakterisierung der Blutgerinnungskaskade"; Dissertation Justus-Liebig-Universität Gießen, 1998, FB Chemie, ISBN: 3-922306-63-2

8.1 Anwendungsbeispiele der log-logistischen Funktion

Die log-logistische Funktion liegt einer Reihe wichtiger komplexer biologischer Prozesse (Funktion der Zeit t) und Gleichgewichtseinstellungen mit kooperativer Wechselwirkung der Komponenten (Funktion der Konzentration c) zugrunde, die in verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen unabhängig voneinander mit unterschiedlicher Terminologie belegt werden:

Beispiele:
Sauerstoff-Sättigungskurve des Hämoglobins (Physiologie)
Kooperative Enzymkinetik (Biochemie)
Antigen-Antikörper-Wechselwirkung (Immunologie)
Allgemeine Dosis-Wirkungs-Beziehung (Pharmakologie)
Kinetik der Blutgerinnung (Hämatologie)
Porenradien-Verteilungen von Gelen (Biotechnologie)
Strahlenwirkungsgesetze (Biophysik)
Hyperbolisches Wachstum der Weltbevölkerung (Demographie)

Die Beispiele im Einzelnen:

8.2 Sauerstoff-Sättigungskurve des Hämoglobins

Kooperative Wechselwirkung des tetrameren Hämoglobin-Moleküls Hb4 (MG 64000) mit dem Liganden O2

Formel 73

Abbildung 8-4: Vergleich der Sauerstoffsättigung y, HbO2 vs O2 für HbA, HbF und Mb

Das ebenfalls O2-bindende Myoglobin Mb des Muskels liegt nur als Monomer vor (MG 16000), die Bindung ist nicht kooperativ und die Bindungskurve daher nicht sigmoid. Sie liegt wegen höherer Affinität oberhalb der von Hämoglobin, so daß bei gegebenem Partialdruck Sauerstoff vom Hb zum Mb diffundieren kann. Die Erythrozyten des Embryo enthalten ein Hämoglobin Hb F mit höherer Affinität zum Sauerstoff als das Hb A des adulten Organismus. Dadurch kann über die Plazenta ebenfalls Sauerstoff von den Erythrozyten des mütterlichen Kreislaufs zu denen des fetalen Kreislaufs diffundieren.

8.3 Kooperative Enzymkinetik

Kooperative Wechselwirkung des Substrats S mit einem oligomeren Enzym E (z. B. Lactat-Dehydrogenase LDH), Hill-Kinetik mit Hill-Exponent b als Maß der Kooperativität

Formel 74
Abbildung 8.5

Abbildung 8-5: Kooperative Enzymkinetik

8.4 Antigen-Antikörper-Wechselwirkung

In der Immunologie liegt die LLF auch der kooperativen Wechselwirkung zwischen Antigen Ag und Antikörper Ak zugrunde. Sowohl Ag als auch Ak besitzen mehrere Bindungsstellen, so daß in Abhängigkeit von ihren Konzentrationsverhältnissen unterschiedlich große Ag-Ak-Komplexe entstehen. Deren Konzentration läßt sich z. B. nephelometrisch bestimmen. Die Konzentration der Ag-Ak-Komplexe in Abhängigkeit von der Antigen- oder Antikörper-Konzentration wird durch die Sips-Gleichung mit dem Exponenten b als Maß der Heterogenität der molekularen Zustände beschrieben und als Heidelberger-Kendall-Kurve AgAk vs log (Ag) oder AgAk vs log (Ak) dargestellt (Abbildung 8-6). Die LLF liegt dabei doppelt, nämlich sowohl im aufsteigenden Teil bis zum Äquivalenzbereich, als auch umgekehrt (als LLS, s. o. 8) im absteigenden Teil der Kurve vor. Häufigste Anwendung der LLF in der Immunologie ist die Auswertung von Immunoassays über die linearisierende Transformation mittels der Darstellung logit (c) vs log (Ag) (Lit: D. Greis, Diplomarbeit FH Gießen 1996, C. Grzeganek, Diplomarbeit FH Gießen 1996)

Formel 75

Formel 76
Abbildung 8.6

Abbildung 8-6: Heidelberger-Kendall-Kurve, Streulichtintensität der Ag-Ak-Komplexe als Funktion der Ag-Konzentration bei konstanter Ak-Vorgabe

Derselbe Zusammenhang liegt auch den immunologischen Titer-Bestimmungen von Antikörpern in der medizinischen Diagnostik zugrunde, bei denen geometrische Verdünnungsreihen einer Antikörper-Lösung (z. B. Serum) mit Antigen titriert werden.

8.5 Allgemeine Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Pharmakologie

Kooperative Wechselwirkung zwischen zellulären Rezeptoren Rz und einem Pharmakon Ph als Liganden (van Krogh-Gleichung). Die Wirkung W als Funktion der Dosis resultiert aus der Sättigung der Ph-Rz-Komplexe in den für das Pharmakon Ph empfindlichen Zellen. Der zunächst eingeführte, einfachere Ansatz (s. o. 3) wird damit auf die LLF erweitert.

Formel 77

Formel 78
Abbildung 8.7

Abbildung 8-7: Dosis-Wirkungskurven W vs D, W vs log (D), logit (W) vs log (D)

Üblicherweise wird die Wirkungskurve über log (D) dargestellt mit ED50 als Lageparameter und dem therapeutische Bereich zwischen 10% und 90% als Steilheitsmaß. Die logit-Transformation der Wirkung logit (W) über log (D) ist die korrekte linearisierende Transformation, fälschlich wird jedoch häufig die probit-Transformation benutzt (s. o. 7.2).

8.6 Kinetik der Blutgerinnung

Beispiel für die log-logistische Funktion als Wachstumsfunktion eines komplexen Prozesses. Der Verlauf der Blutgerinnungskurven ist Ausdruck einer zugrunde liegenden, sich selbst verstärkenden Enzymkaskade mit Rückkopplung und Begrenzung durch die Substrate. Fibrin ist das letzte, unlösliche Produkt P von fünf enzymatischen Kaskadenschritten. Seine Bildungsgeschwindigkeit wächst zunächst progressiv entsprechend einem Potenzgesetz der Zeit, in dem der Wert des Zeitexponenten der Zahl der Kaskadenstufen und der Stärke der Rückkopplung entspricht. Da die Menge des letzten Substrats der Blutgerinnung, des Fibrinogens jedoch begrenzt ist, steigt die Bildungsgeschwindigkeit des Prozesses nicht unbegrenzt an. Durch Einführung einer oberen Grenze für die Produktbildung erhält man für den begrenzten Prozeß wieder die log-logistische Funktion, deren Geschwindigkeit umgekehrt proportional zur Zeit t abnimmt. (Lit. M. Müller, Diss. Gießen 1998)

Formel 79

Formel 80

Die eckigen Klammern stehen für die Konzentration der Reaktanden P.

Abbildung 8.8

Abbildung 8-8: Gerinnungskaskade (Ausschnitt aus dem extrinsischen System)

Ein ähnliches System von enzymatischen Kaskadenreaktionen liegt auch dem Komplement-System zugrunde: van Krogh-Gleichung für den Hämolysegrad y als Funktion der Komplementkonzentration x

Formel 81

8.7 Porenradien-Verteilungen von Gelen

Gele stellen im molekularen Bereich ein räumliches Netzwerk zweier durchgängig ineinander verwobenen Phasen dar, nämlich der festen Phase eines vernetzten, quellbaren Polymers, und der flüssigen Phase eines Lösungsmittels (z. B. in Wasser gequollenes vernetztes Polysaccharid). Die Durchgängigkeit beider Phasen wird als offene Porosität bezeichnet. Die flüssige Phase des Gels spannt mit einer sehr breiten Porenradien-Verteilung ein inneres Volumen auf, das für gelöste Moleküle in Abhängigkeit von ihrer Größe (Radius R, Molekulargewicht MG ~ R3) durch Diffusion unterschiedlich zugänglich oder permeabel ist. In der Gelfiltration oder Größen-Ausschluß-Chromatographie nutzt man diese Eigenschaft zur präparativen Trennung und zur Molekulargewichtsbestimmung unterschiedlich großer Moleküle. Umgekehrt läßt sich mit derselben Technik mittels Testmolekülen bekannter Größe die kumulative Porenradien-Verteilung des Gels als dessen Kennlinie bestimmen. Sie stellt in einer Auftragung des Siebkoeffizienten Kd vs log MG eine symmetrische S-Kurve dar und kann gut durch eine log-logistische Verteilung angepaßt werden.
Die Grenze zwischen der festen und der flüssigen Phase des Gels stellt eine hochgefaltete Fläche mit fraktalen Eigenschaften dar (s. u. Kapitel 9), deren fraktale Dimension ebenfalls aus den Parametern der experimentell bestimmten log-logistischen Porenradien-Verteilung berechnet werden kann (M. Sernetz et al.: "Chromatography"; in: The Fractal Approach to Heterogeneous Chemistry: Surfaces, Colloids,Polymers. David Avnir (ed.) Chapter 4.2.3., John Wiley & Sons Ltd., Chichester 361-379 (1989)).
Ähnliche Argumentation gilt für die Interpretation von Durchlaßkurven poröser Membranen und für die Nutzung ihres cut off in der Biotechnik und Medizin.

Abbildung 8.9

Abbildung 8-9: Kd vs lg (MG) für verschiedene Gele mit unterschiedlicher Porosität

8.8 Strahlenwirkungsgesetze in der Biophysik

Für die Wirkung ionisierender Strahlung in biologischem Gewebe in Abhängigkeit von der absorbierten Dosis gelten ganz ähnliche Gesetzmäßigkeiten wie für die Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Pharmakologie. Sie sind jedoch um einige dort wichtige zusätzliche Phänomene zu erweitern (z. B. Ein- und Mehrtreffertheorie, Repair; Lit.: J. Kiefer, Biologische Strahlenwirkung, Birkhäuser, Basel 1989). Anwendungen betreffen z. B. die Dosimetrie und die Target size analysis als ein Verfahren zur Bestimmung von Einfangquerschnitten biologischer Moleküle in situ.
In der Photographie nimmt die Schwärzung S eines Films als Funktion der Belichtung B entsprechend einer log-logistischen Funktion zu. Zur Kennzeichnung der Filmempfindlichkeit, Körnung und Steilheit eines Filmes wird üblicherweise eine Darstellung von S vs log (B) gewählt. (Abbildung 8-10). Die Schwärzung S entspricht der Extinktion im Lambert-Beer´schen Gesetz. Die Belichtung B = E*t ist das Produkt aus der Beleuchtungsstärke E und der Belichtungszeit t, die im Nutzungsbereich eines Films, das heißt im mittleren Teil der Schwärzungskurve, über die Helligkeit und Blendenzahl (Apertur) gegeneinander verrechnet werden können (Bunsen-Roscoe-Reziprozitätsgesetz).

Abbildung 8.10

Abbildung 8-10: Schwärzungskurven S von Filmen als Funktion der Belichtung B

8.9 Vergleich von Dosis-Wirkungsbeziehungen in der Pharmakologie und in der Strahlenbiophysik

8.9.1 Dosis-Wirkungsbeziehungen

Pharmakologie

Biophysik, Radiologie, Photographie

Dosierung

Dosimetrie

Dosis: Masse (g, mol)
Moleküle

Dosis: Partikeln
Photonen, Quanten

Dosis-Konzentration
c = Dosis/Volumen

absorbierte Photonendosis
= abs. Partikeln/(Fläche x Schichtdicke)
= abs. Partikeln/Volumen

Dosisstrom = Dosis/Zeit

Dosisstrom (flow) = Partikeln/Zeit

Dosisleistung = Dosis/(Volumen x Zeit)

Fluß (flux), Photonenstromdichte E
= Partikeln/(Fläche x Zeit)

Fluenz F = Flux x Zeit = Partikeln/Fläche
F = E x t

Dosis-Wirkungs-Kurven

Fluenz-Effekt-Kurven

8.9.2 Fluenz-Effekt-Beziehungen in der Strahlenbiophysik

Fluenz-Effekt-Kurven siehe Abbildung 8-11, vgl. auch Kapitel 8.5

a) Bunsen-Roscoe´sches Reziprozitätsgesetz (Abbildung 8-10)
yrel = f(B) = f(E*t)
yrel = 1 - e-kF
= 1 - e-kEt
Belichtung in der Photographie:
Belichtung B= Fluenz F = Beleuchtungsstärke B · Belichtungszeit t
E und t sind im Nutzungsbereich austauschbar

k Einfangquerschnitt (Fläche/Partikel), vgl. Target size analysis in der Strahlenbiophysik

b) kumulative Giftwirkung, Reizmengen-Gesetz, Ein-Treffer-Theorie, Kanzerogene

c) kumulative Giftwirkung mit Regeneration, N-Treffer-Theorie bei regenerierenden, metabolisierenden Systemen (Organismen)
yrel = (1 - e-kF)n

Abbildung 8.11

Abbildung 8-11: Treffer-Fluenz-Kurven log (y) vs F, für b) und c)

8.10 Hyperbolisches Wachstum der Weltbevölkerung

Das Wachstum der menschlichen Population, gesamt oder in Teilgebieten, ist im Gegensatz zu vielen Wachstumsprozessen in der Natur weder unbegrenzt exponentiell (Malthus) mit konstanten Verdopplungszeiten (4.2), noch begrenzt logistisch (Verhulst) (6.4). Entgegen der vorherrschenden und bisher darauf basierenden Lehrmeinung über die menschliche Bevölkerungsexplosion (Club of Rome) konnte Heinz von Foerster (1960) nachweisen, daß die Weltbevölkerung vielmehr „überexponentiell", nach einem Potenzgesetz mit einem Exponenten größer eins und damit zunehmend kürzer werdenden Verdopplungszeiten wächst.
Formel 82(allgemeine Form)

Abbildung 8.12

Abbildung 8-12: Hyperbolisches Wachstum der Weltbevölkerung (nach v. Foerster)

Abbildung 83

Dies wird plausibel aufgrund von Kooperativität, Rückkopplungen und Wechselwirkungen, Eigenschaften, die in diesem ausgeprägten Maße nur der menschlichen Spezies als Population zukommen. Die bis zu diesem Jahrhundert beobachteten Verdopplungszeiten verkürzten sich linear (Abbildung 8-14). Diese Art der Explosion führt aber im unbegrenzten Fall zu einer Singularität an einem bestimmten Zeitpunkt td, dem „Doomsday", für den von Foerster in einem damals provokativen Artikel Freitag, den 13.11.2026 berechnete (Lit: H. von Foerster, P. M. Mora, L. W. Amiot, Science, 132, 1291-95, 1960; M. Winnewisser, Justus-Liebig-Symposium 1996).
Die Wachstumsrate dN/dt ist also hyperbolisch überproportional zur Zeit t, oder die Verdopplungszeiten verkürzen sich linear. Der unbegrenzte Fall ist wie beim unbegrenzten exponentiellen Wachstum nicht realistisch. Berücksichtigt man aber eine Obergrenze N*, so kann man den unlimitierten in den limitierten Fall überführen und erhält die Funktion des begrenzten log-logistischen Wachstums der menschlichen Population unter kooperativen Bedingungen.

Formel 84

Die Größe des Zeitexponenten ist wieder eine Aussage über das Ausmaß der Kooperativität innerhalb der Population. Die log-logistische Funktion kann also als entschärfte Form des hyperbolischen Wachstums angesehen werden (Lit.: M. Müller, Diss. Gießen 1998). Die heutigen Modelle zur Beschreibung der Bevölkerungsentwicklung gehen in unterschiedlicher Weise von solchen Begrenzungen aus (vgl. Abbildung 6-18, Abbildung 8-15).

Abbildung 8.13

Abbildung 8-13: Entwicklung der Weltbevölkerungszahl N(t), berechnet nach dem Modell von v. Foerster et al.

Abbildung 8.14

Abbildung 8-14: Verkürzung der scheinbaren Verdopplungszeit der Weltbevölkerung (nach v. Foerster) mit der Singularität (doomsday) im Jahr 2026

Abbildung 8.15

Abbildung 8-15: Bevölkerungswachstum, Extrapolationen bis 2100, Fractile (nach W. Lutz et al., Nature 387, 1997)


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