7 Normalverteilungen

7.1 Gauß- oder Normalverteilung

Die Normalverteilung (NV), nach ihrem Entdecker Carl-Friedrich Gauß (1777 - 1855) auch Gauß-Verteilung genannt, bzw. ihre Summenhäufigkeitsfunktion wird hier zum Vergleich der Ähnlichkeiten und Unterschiede gegenüber der logistischen Verteilungsfunktion (LV) bzw. logistischen Wachstumsfunktion kurz besprochen.

Wahrscheinlichkeitsdichte Formel 65

SummenhäufigkeitFormel 66

Parameter der Normalverteilung:

µ

Lageparameter

Sigma

Standardabweichung

x

Meßgröße (unabhängige Variable)

Sigma Quadrat

Varianz (quadratisches Mittel)

Die Normalverteilung und ihr Integral sind ebenfalls symmetrische Funktionen. Mit experimentellen Werten werden sie in geschätzter Form geordnet nach Klassen i als Histogramm ni vs xi oder als Summenhäufigkeit Summeni vs xi dargestellt.

Abbildung 7.1

Abbildung 7-1: Normalverteilung und Integral der Normalverteilung sowie probit-Transformation

7.2 Probit-Transformation

Die probit-Transformation dient zur graphischen Linearisierung und Prüfung auf Normalverteilung experimenteller Daten sowie zur Schätzung der Parameter. Wenn man die standardisierte Veränderliche (x - µ)/Sigma zerlegt in zwei Brüche - µ/Sigma und x/Sigma., und setzt - µ/Sigma = a und 1/Sigma = b, so wird c = a + bx.
Probit c ist die so transformierte Variable. In einem Graphen probit c vs x wird das Integral über die Umkehrfunktion der Verteilungsfunktion der Standardnormalverteilung zu einer Geraden mit der Nullstelle µ und der Steigung b = 1/Sigma.
Für die Auswertung experimenteller Daten über die probit-Transformation stehen sogenannte Summenhäufigkeitspapiere oder Wahrscheinlichkeitsnetze zur Verfügung, die auf der Ordinate sowohl in probit c als auch in Prozent der Summenhäufigkeit (Summe%) eingeteilt sind. Die Abszisse enthält linear x oder log x (s. u. log-Normalverteilung). Die Streuung S läßt sich unmittelbar an den Werten probit ±1, entsprechend ca. 16% und 84% ablesen.
Die probit-Transformation ist symmetrisch um 50% bzw. probit c = 0 mit positiven und negativen Werten der Probits. Traditionell, aber unnötigerweise und nur aus pragmatischen Gründen wird in der Statistik die Probit-Achse um 5 Einheiten verschoben, so daß die Position 50% dem Wert probit 5 entspricht und praktisch insgesamt nur positive Werte vorkommen.

Abbildung 7.2

Abbildung 7-2: Summenhäufigkeitspapier oder Wahrscheinlichkeitsnetz probit (-5) vs x bzw. S% vs x

Die Ähnlichkeit zwischen der Normalverteilung und der logistischen Verteilung besonders im mittleren Bereich, sowie zwischen der logit-Transformation und der probit-Transformation führen häufig dazu, daß Probleme, denen aus kinetischen Gründen eigentlich ein logistischer Zusammenhang zugrunde liegt, fälschlich nach Normalverteilungen beurteilt und ausgewertet werden.
In der Biologie ist die symmetrische Gauß- oder Normalverteilung einer Variablen eher ein seltener Fall: Da in der NV die Variable von -unendlich bis +unendlich gilt, ist ihre Anwendung zur Anpassung experimenteller Werte einer ausschließlich positiven Meßgröße (z. B. Konzentration) nur akzeptabel in den Fällen, bei denen Mittelwerte und Variation weit genug vom Nullpunkt entfernt sind. Dies gilt auch für die logistische Verteilung (siehe Kapitel 8). Nur dies liefert korrekte Anpassung an Normalverteilungen mit kleinen Variationskoeffizienten Sigma/µ. (Beispiele: Verteilung der Körpergröße, Körpertemperatur, Erythrozytenkonzentration).

7.3 Logarithmische Normalverteilung (log-NV)

In der Biologie liegen viel häufiger sehr breite und schiefe Verteilungen positiver Meßgrößen vor, deren Wertebereiche nach unten durch Null begrenzt sind (z. B. Konzentrationen von Metaboliten im Fließgleichgewicht, Enzymaktivitäten, Dosierungen von Pharmaka, Körpergewichte, Körpervolumina). In diesen Fällen ist zu prüfen, ob statt der Variablen x ihr Logarithmus die geeignetere Variable ist, um über einer logarithmischen Abszisse log x eine symmetrische Verteilung der Meßgröße zu erreichen.

Abbildung 7.3

Abbildung 7-3: Schiefe, durch 0 begrenzte Verteilungen positiver Meßgrößen, n vs x

Abbildung 7.4

Abbildung 7-4: log-Normalverteilungen, symmetrisch bei Auftragung n vs log (x)

Die log-Normalverteilung (log-NV) stellt eine Normalverteilung der Logarithmen der Meßgröße, log (x), dar. Sie ist ebenfalls durch die zwei Parameter Mittelwert (µ log (x)) und Streuung (Sigmalog (x)) gekennzeichnet. Diese bekommen aber gegenüber der Normalverteilung (NV) beim Entlogarithmieren eine andere Bedeutung: Beim Mittelwert handelt es sich gegenüber der NV um das geometrische Mittel x g und das Streuungsmaß hat gegenüber der Streuung S der NV hier multiplikative Bedeutung, es ist ein Streufaktor (SF) um das geometrische Mittel (x*SF±1). Parallele Verschiebung der Verteilung auf der log x -Achse bedeutet Spreizung der Verteilung auf der linearen x-Achse um einen entsprechenden Faktor anti log (Deltalog (x)).
Die log-Normalverteilung kann generell überall dort vermutet werden, wo die Reaktion eines Elements auf eine gegebene Ursache sich proportional verhält sowohl zur Intensität der Ursache als auch zur Größe des Elements. (Lit.: Geigy-Tabellen, Band Statistik, CIBA-GEIGY, Basel 1980).
Auf die log-Normalverteilung lassen sich alle statistischen Verfahren wie bei der NV entsprechend mit log (x) anwenden, wie zum Beispiel die probit-Transformation. Für die linearisierende Transformation als graphisches Prüfverfahren zur Parameter-Schätzung sind die experimentellen Werte entsprechend in einem probit-log (x-)Wahrscheinlichkeitsnetz oder log (x)-Summenhäufigkeitspapier aufzutragen (Abbildung 7-5, Abbildung 7-6). Bei gruppierten Werten ist auf die Änderung der Klassenbreiten zu achten; daher ist die Transformation an den Einzelwerten durchzuführen, erst dann werden mit log (x) äquidistante Klassen gebildet.

Abbildung 7.5

Abbildung 7-5 a): Log-Normalverteilungen a) Darstellung über linearer Abzisse Summen vs x, probit vs x,
Abbildung 7-5 b): Log-Normalverteilungen b) Auswertung über logarithmischer Abzisse Summen vs log x, probit vs log x

7.3.1 Anwendungsbeispiel Verteilung von Enzymaktivitäten

Enzymaktivitäten und Metabolitkonzentrationen im Blut sind Resultierende aus kontinuierlichem Zustrom 0. Ordnung und Elimination nach 1. Ordnung (s. o. 5.3 und 6.2). Die Invasionsraten und Eliminationskonstanten sind individuell sehr unterschiedlich. Daraus resultieren breite log-Normalverteilungen im Fließgleichgewicht. Die Änderungen der Enzymaktivitäten unter pathologischen Bedingungen erlauben einen Rückschluß auf die Herkunft und die Schädigung des Organs nach zwei Arten: Enzyme des Zellstoffwechsels treten bei Schädigung des Organs aus und sind daher im pathologischen Fall im Blut erhöht. Enzyme der Blutgerinnung werden regulär von der Leber gebildet und ins Blut abgegeben, bei Schädigung der Leberfunktion sind ihre Aktivitäten erniedrigt und die Gerinnungszeiten des Blutes verlängert.
Wegen der schiefen und sich überlagernden log-Normalverteilungen der Werte „normaler" und „pathologischer" Populationen und wegen der multiplikativen Bedeutung der Streufaktoren müssen sich solche Verteilungen um einen entsprechend hohen Faktor in ihren Mittelwerten unterscheiden, um diagnostisch verwertbare Unterschiede statistisch signifikant sichern zu können.

Abbildung 7.7

Abbildung 7-7: "Spektren" von Enzymaktivitäten im Serum bei verschiedenen Lebererkrankungen gegenüber gesunder Leber (nach R. Richterich Klinische Chemie, Karger, Freiburg 1978)

7.3.2 Anwendungsbeispiel Dosis-Wirkungs-Kurven in der Pharmakologie

In der Pharmakologie wird traditionell die Wirkung W eines Pharmakons wegen des sehr breiten, zu überprüfenden Dosierungsbereichs über dem Logarithmus der Dosis D aufgetragen. Dies ergibt etwa symmetrisch-sigmoide Dosis-Wirkungs-Kurven, die ihrerseits durch probit-Transformation linearisiert werden (Abbildung 7-8). Diese Darstellungen dienen zur Schätzung der Parameter ED50 oder LD50 (dosis effectiva 50% , dosis letalis 50%), des therapeutischen Bereichs (Steilheit, Bereich zwischen 10% und 90% Wirkung), zum Vergleich unterschiedlicher Pharmaka und der Bereiche gewünschter Wirkung gegenüber denen von Nebenwirkungen.

Abbildung 7.8

Abbildung 7-8: Dosis-Wirkungs-Kurven W vs D, angenähert als log-Normalverteilung W vs log (D), sowie linearisiert mittels probit-Transformation probit W vs log (D)

Die Anpassung von Dosis-Wirkungs-Kurven durch die log-Normalverteilung ist eine in der Pharmakologie eingeführte pragmatische Näherung. Zur exakten Interpretation der verallgemeinerten Dosis-Wirkungs-Beziehung dient aber die Diskussion der kooperativen Rezeptor-Ligand-Wechselwirkung mittels der log-logistischen Funktion (s.u. 8.5).

7.4 Wirkung von Transformationen

Im Zusammenhang mit der Beurteilung und Analyse von Verteilungen ist allgemein zu berücksichtigen, daß Verteilungen einer Meßgröße nicht invariant sind gegen Transformationen ihrer Variablen. Transformationen ändern die Form der Verteilungen (Abbildung 7-9, Abbildung 7-10).

Abbildung 7.9

Abbildung 7-9: Wirkung von Transformationen auf die Verteilung von Datensätzen

Es ist daher nicht gleichgültig für die Form der Verteilung und für die Darstellung experimenteller Datensätze, ob z. B. bei der Messung der Größenverteilung von Partikeln nach dem Durchmesser d, der Fläche d2 oder dem Volumen d3 als Variable analysiert wird (Abbildung 7-10). (Lit.: M. Sernetz, M. Chun, R. Kindt, B. Gelléri: "Distribution of Damköhler Number in Spherical Matrix Particles by Image Analysis"; in: Enzyme Engineering, Vol. 5, H.H. Weetall, G.P. Royer (eds.), Plenum Press, N.Y., p. 255, 1980).

Abbildung 7.10

Abbildung 7-10: Größenverteilung von Partikeln nach dem Radius, der Fläche und dem Volumen, normiert auf gleiche Höhe und nach dem Modus


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